高效骨痛康綏中店：骨質(zhì)疏松發(fā)病因素和發(fā)病機(jī)制是多方面的
中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志
實(shí)至名歸 用者為尚
作者單位：東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院
關(guān)鍵詞：慢性腎臟��；骨質(zhì)疏松；血管鈣化；發(fā)病機(jī)制
Keywords:chronic kidney disease; osteoporosis; vascular calcification; pathogenesi
慢性腎臟�。╟hronic kidney disease，CKD）是由各種原因?qū)е碌哪I臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常所致的慢性進(jìn)展性疾病。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松及血管鈣化，由此導(dǎo)致的骨折和心血管系統(tǒng)并發(fā)癥影響患者的預(yù)后[1]。CKD患者廣泛存在的血管鈣化既是心血管疾病發(fā)生的病理基礎(chǔ)，也是心血管事件發(fā)生率和病死率高的重要原因[2]。
2005年美國(guó)腎臟病基金會(huì)（KDIGO）將CKD患者出現(xiàn)的礦物質(zhì)代謝紊亂及其所致的骨與血管異常的臨床綜合征定義為慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）[3]。CKD-MBD概念的提出將骨質(zhì)疏松及血管鈣化這兩個(gè)原本獨(dú)立的CKD并發(fā)癥聯(lián)系到一起，引發(fā)學(xué)術(shù)界關(guān)于CKD骨-血管軸的研究熱潮。臨床研究中，在CKD患者中觀察到骨與血管之間的對(duì)話，提示腎臟、骨骼及血管不是獨(dú)立發(fā)揮作用，涉及腎、骨骼和血管之間的三維關(guān)系，即CKD骨-血管軸[4]。近年來(lái)，越來(lái)越多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了CKD骨-血管病變共同發(fā)病機(jī)制的存在。本文主要綜述CKD骨質(zhì)疏松及血管鈣化的發(fā)生機(jī)制的高效骨痛寧河南益康研究現(xiàn)狀，尤其關(guān)注CKD骨與血管病變共同發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。
1
CKD與骨質(zhì)疏松
骨質(zhì)疏松表現(xiàn)為骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞，進(jìn)而出現(xiàn)脆性增加，是以易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病[5]。CKD患者骨折發(fā)生率高于普通人群，由此所致的住院率及病死率亦相應(yīng)升高。CKD患者出現(xiàn)礦物質(zhì)代謝紊亂，升高的甲狀旁腺激素通過(guò)增加核因子配體受體（receptor activator of nuclear factor kappa B ligand，RANKL）激活因子來(lái)激活破骨細(xì)胞刺激骨吸收。成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成不能彌補(bǔ)破骨細(xì)胞主導(dǎo)的骨吸收時(shí)即出現(xiàn)骨量的下降[6]。雙磷酸鹽是骨質(zhì)疏松的基本治療藥物，但因受腎功能影響在腎功能下降患者中使用需謹(jǐn)慎[7]。有趣的是，雙磷酸鹽被發(fā)現(xiàn)可以抑制血管鈣化[6]。Synetos等[8]發(fā)現(xiàn)局部導(dǎo)管給予雙磷酸鹽可抑制動(dòng)脈粥樣硬化家兔模型的血管鈣化。進(jìn)一步提示CKD患者骨質(zhì)疏松與血管鈣化存在共同的發(fā)病機(jī)制，也為CKD患者骨質(zhì)疏松的治療提供新視角。
2
CKD與血管鈣化
3
CKD骨-血管軸
最初認(rèn)為骨與血管是CKD的2個(gè)獨(dú)立受累的器官。而一項(xiàng)前瞻性關(guān)于CKD患者的流行病學(xué)危險(xiǎn)因素調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈鈣化與股骨近端骨密度降低和骨丟失加速顯著相關(guān)，可獨(dú)立預(yù)測(cè)髖部骨折，提示了骨與血管軸之間的對(duì)話[4]。近年來(lái)關(guān)于CKD腎性骨病及心血管疾病發(fā)病機(jī)制的研究提示了兩者之間存在共同的病理生理機(jī)制，進(jìn)一步證實(shí)了CKD骨-血管軸的存在。CKD中骨與血管之間的主動(dòng)聯(lián)系使原本三者間的線性關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)槿顷P(guān)系，見圖1，體現(xiàn)臨床治療中綜合干預(yù)的重要性。因此，關(guān)于CKD骨-血管軸分子機(jī)制的研究，對(duì)CKD骨與心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)及早期干預(yù)有重要臨床意義。
圖1慢性腎臟病骨-血管軸對(duì)話
4
經(jīng)典CKD-MBD發(fā)病機(jī)制
在CKD患者中，鈣磷代謝紊亂、PTH升高及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）23-klotho軸的異常改變與腎性骨病和血管鈣化的發(fā)生有關(guān)[17]。隨著CKD的進(jìn)展，腎功能下降，磷酸鹽排泄受限，當(dāng)PTH升高代償不足時(shí)即出現(xiàn)高磷血癥。高磷酸鹽刺激PTH進(jìn)一步升高，在CKD晚期出現(xiàn)鈣磷紊亂及FGF23-klotho軸異常[17]。包括高磷血癥在內(nèi)的多種調(diào)節(jié)因子可促使VSMC轉(zhuǎn)變?yōu)槌晒菢蛹?xì)胞發(fā)生血管鈣化，血管硬度的改變可引起收縮壓、脈壓、脈搏的變化，繼而出現(xiàn)左心室肥厚等心臟病變[13]。CKD患者中腎-骨-血管的三維系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，產(chǎn)生了CKD的腎性骨病及心血管并發(fā)癥，即我們現(xiàn)在所說(shuō)的CKD-MBD。
5
CKD骨質(zhì)疏松與血管鈣化的共同發(fā)病機(jī)制
5.1 CKD患者中骨-血管病變發(fā)生的共同機(jī)制臨床研究表明，骨質(zhì)疏松及血管鈣化之間存在許多共同因素，包括年齡、吸煙、飲酒、糖尿病及血脂異常等。這些因素又可歸因于炎癥及氧化應(yīng)激[18]。有證據(jù)表明，炎癥促進(jìn)了血管鈣化和骨質(zhì)疏松[19]。其中的病理機(jī)制較為復(fù)雜，一方面，炎癥因子通過(guò)激活Msx2-Wnt/β-catenin通路發(fā)揮作用[20]；另一方面，炎性因子可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)轉(zhuǎn)變，促使內(nèi)皮細(xì)胞的成骨基因表達(dá)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生[21]。本課題組既往研究證實(shí)，白介素-1β可介導(dǎo)高糖誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化[22]。隨著腎臟功能損傷，在成人腎臟中沉默的Wnt信號(hào)通路再次激活，其參與腎臟代償性高效骨痛康是國(guó)產(chǎn)的嗎修復(fù)的同時(shí)影響著血管、心肌和骨骼的功能[17]。
已有研究發(fā)現(xiàn)，多種微小RNA（microRNA，miR）參與骨-血管軸相關(guān)的細(xì)胞因子及信號(hào)通路的調(diào)控。缺氧時(shí)，miR-24的血管表達(dá)水平提高近2倍，可作用于靶目標(biāo)Trb3而減弱磷酸化，抑制VSMC表型轉(zhuǎn)化進(jìn)而減輕血管鈣化[23]。Kang等[24]研究結(jié)果提示，miR-21的下調(diào)可通過(guò)抑制細(xì)胞遷移和促進(jìn)收縮來(lái)誘導(dǎo)收縮型VSMC，提出BMP4-miR-21-DOCK4軸是獨(dú)立于miR-24-Trb3軸之外的另一調(diào)節(jié)通路。
5.3 CKD患者中血管鈣化發(fā)生機(jī)制及其對(duì)骨的調(diào)節(jié)骨骼本身就是血供依賴性的器官，骨形成和再吸收均和血供密切相關(guān)[32]。血管鈣化可直接影響骨的血液供應(yīng)及骨代謝，而其潛在的機(jī)制可能也對(duì)骨重塑產(chǎn)生直接影響。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）作為促使血管新生的調(diào)節(jié)因子，在成骨細(xì)胞分化和破骨細(xì)胞聚集中發(fā)揮作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF參與調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的水平，進(jìn)而控制成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)血管鈣化和骨質(zhì)疏松的發(fā)展[34]。內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化是內(nèi)皮細(xì)胞逐漸失去內(nèi)皮功能并獲得間充質(zhì)成纖維細(xì)胞樣特征的過(guò)程，該過(guò)程中轉(zhuǎn)化形成的成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞參與到血管鈣化中，而脂肪細(xì)胞參與骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展中[35-36]。本課題組既往研究表明，CKD繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)時(shí)，升高的甲狀旁腺激素（PTH）通過(guò)增強(qiáng)β-catenin的核轉(zhuǎn)位刺激內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，促使內(nèi)皮細(xì)胞向軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，參與了CKD血管鈣化的發(fā)展[37-38]。
6
結(jié)語(yǔ)
骨質(zhì)疏松及血管鈣化作為CKD兩種常見的并發(fā)癥與疾病預(yù)后密切相關(guān)。兩者之間共同的發(fā)病機(jī)制提示了CKD骨-血管軸的存在，其中涉及炎癥因子、信號(hào)通路、多種調(diào)節(jié)因子等復(fù)雜的病理生理過(guò)程。加強(qiáng)骨質(zhì)疏松及血管鈣化發(fā)病機(jī)河南省高效骨痛康制的認(rèn)識(shí)對(duì)于CKD并發(fā)癥的早期診斷、早期綜合干預(yù)有重要的臨床意義。
參考文獻(xiàn)（略）
中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志
實(shí)至名歸
用者為尚
喜歡就點(diǎn)個(gè)“”和“在看”唄~
