發(fā)生過免疫性肺炎的病人恢復(fù)后還能不能重啟免疫治療？
免疫檢查點抑制劑（ICI）導(dǎo)致的免疫相關(guān)不良事件（irAE）已經(jīng)引起了足夠的重視。然而，ICI 治療過程中發(fā)生的感染報道日益增多。
感染一旦出現(xiàn)，作為免疫檢查點抑制劑使用過程中的難點，隨之而來的問題便是如何抗感染治療？免疫檢查點抑制劑要不要停用？
今天就通過一則病例來看看這些問題如何解決：
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病例簡介
42 歲男性，既往吸煙者，2018 年 3 月因右上葉肉瘤樣癌就診。腫瘤病理示AE1/高效骨痛康131AE3+，TTF1-，PD-L1 90%，臨床分期 cT4N0M1b IV 期骨轉(zhuǎn)移。
患者于 2018 年 3 月 ～ 2018 年 6 月接受 4 周期順鉑+長春瑞濱一線化療，同時行胸部（66 Gy/33f）和骨放療（30 Gy/3f）。
2018 年 7 月，患者發(fā)生頭疼伴步態(tài)不穩(wěn)癥狀。CT 和 MRI 檢查顯示雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移，腦部新發(fā)右頂葉 27 mm 轉(zhuǎn)移灶伴顯著水腫。完成腦部立體定向放療（30 Gy/10f）后，于 2018 年 7 月開始帕博利珠單抗 200 mg Q21d 治療。3 周期后患者達(dá)到完全緩解（CR）。
2021 年 3 月，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腹膜受累伴脂肪浸潤，腸系膜壞死，腹膜后可疑淋巴結(jié)。上下胃腸道內(nèi)鏡沒有明顯異常發(fā)現(xiàn)。由于胸部疾病穩(wěn)定，考慮到手術(shù)活檢風(fēng)險，建議行嚴(yán)密觀察，并停用帕博利珠單抗。
2021 年 5 月強(qiáng)化 CT 發(fā)現(xiàn)腹部病灶進(jìn)展。PET-CT 顯示右側(cè)腸系膜高代謝腫塊，腹部淋巴結(jié)受累，多發(fā)高代謝骨病灶。考慮到患者出現(xiàn)多部位快速進(jìn)展，給予河南產(chǎn)高效骨痛康膠囊三線卡鉑+紫杉醇治療 1 周期。
同時行 CT 引導(dǎo)后腹膜淋巴結(jié)穿刺，結(jié)果顯示肉芽腫性炎性反應(yīng)，伴組織細(xì)胞和多形核巨細(xì)胞聚集，高度提示淋巴結(jié)結(jié)核�？顾崛旧蛯崟r逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）分枝桿菌檢測陰性。
由于病理高度懷疑播散性結(jié)核，2021 年 6 月開始使用包括異煙肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇的標(biāo)準(zhǔn)方案抗癆治療，并停止化療。
追問患者病史，具有盜汗和發(fā)熱癥狀，抗癆治療后逐漸緩解。2021 年 8 月行 PET-CT 顯示腹部異常形態(tài)和代謝退縮。2021 年 11 月強(qiáng)化 CT 顯示患者腫瘤依舊維持 CR。腹部炎性病變在6 個月抗癆治療后緩解（圖 1,2）。
圖 1（A）抗癆前 2 周；（B）開始抗癆治療；（C）完成抗癆治療的增強(qiáng)腹部 CT（圖源：參考文獻(xiàn) 1）
圖 2（A）治療前；（B）治療 2 周后右側(cè)系膜腫塊代謝降低，胃周淋巴結(jié)代謝降低（圖源：參考文獻(xiàn) 1）
以上這例是接受 ICI 治療過程中發(fā)生腹部結(jié)核的病例，屬于 ICI 治療誘導(dǎo)感染發(fā)生的情況之一，順著這個病例我們來分析一下在臨床中遇到 ICI 誘導(dǎo)結(jié)核的診療思路。
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ICI 誘發(fā)結(jié)核·診療思路梳理
ICI 誘發(fā)結(jié)核機(jī)制
ICI 靶向 PD-1/PD-L1 或 CTLA-4 受體以活化抗腫瘤免疫。和化療藥物相比，ICI 可促進(jìn)免疫活化，因而降低了感染并發(fā)癥可能。
然而 ICI 治療過程中發(fā)生原發(fā)性結(jié)核感染或結(jié)核復(fù)燃的報道日益增多�；颊甙l(fā)生結(jié)核的可能機(jī)制包括干擾了抗結(jié)核的細(xì)胞免疫反應(yīng)（如同時使用細(xì)胞毒藥物或激素），癌癥誘導(dǎo)免疫抑制或ICI 本身的直接效應(yīng)。
事實上，PD-1/PD-L1 通路在結(jié)核病生理中具有作用，可通過抑制 CD4+ 和 CD8+T 細(xì)胞效應(yīng)功能，限制過度免疫反應(yīng)。因此，接受 ICI 治療的患者可能對亞臨床結(jié)核發(fā)生免疫重建樣高效骨痛康膠囊多少錢一瓶反應(yīng)。此外，ICI 可通過肉芽腫中 TNFα，IL-18 和 IFN-γ 失調(diào)導(dǎo)致結(jié)核復(fù)燃，增加炎性改變。
ICI 治療過程中發(fā)生結(jié)核的高危因素和特征
有研究對 16 例 ICI 治療期間發(fā)生活躍結(jié)核的患者資料進(jìn)行總結(jié)�；颊咧形荒挲g 61 歲，75% 為男性。亞裔較為常見。最常見瘤種為肺癌（8 例），其次是黑色素瘤（3 例）和頭頸部癌（3 例）。
結(jié)核感染或復(fù)燃僅見于 PD-1 抑制劑治療期間，PD-L1 和 CTLA-4 抑制劑治療期間無結(jié)核報道。從開始 ICI 治療期，結(jié)核的中位復(fù)燃時間為6.3 個月（范圍：1～24 個月）。
除了肺部結(jié)核外，肺外器官的復(fù)燃也并不少見，包括心包，骨，肝臟，胃腸道結(jié)核等。共2例（13%）患者死于結(jié)核并發(fā)癥（脊髓壓迫，胃腸道穿孔）。
鑒別診斷
結(jié)核表現(xiàn)類似于腫瘤進(jìn)展或腫瘤假性進(jìn)展。此外，也應(yīng)和感染性肺炎，免疫相關(guān)肺炎等相鑒別。空洞性病變還應(yīng)注意鑒別曲霉感染。
ICI 介導(dǎo)肺結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)也和結(jié)核具有類似的表現(xiàn)。結(jié)節(jié)病樣反應(yīng)常在治療開始后 3 月發(fā)生。和免疫介導(dǎo)肺炎不同，結(jié)節(jié)病通常在停用 ICI 后自發(fā)緩解，通常無癥狀。
篩查
有學(xué)者建議ICI 治療前行結(jié)核特異性 T 細(xì)胞 IFN-γ 體外釋放試驗（IGRA）或結(jié)核菌素試驗除外隱匿性結(jié)核。但是不建議因為 IGRA 而推遲 ICI 治療。
此外，在發(fā)生持續(xù)性難治性 irAE 需要使用抗 TNFα 治療時應(yīng)更為注意結(jié)核篩查。英夫利昔單抗可用于難治性免疫相關(guān)結(jié)腸炎和肺炎。在開始抗 TNFα 治療前應(yīng)注意篩查和治療隱匿性結(jié)核。抗 TNFα 治療和隱匿性結(jié)核復(fù)燃及嚴(yán)重感染相關(guān)。
發(fā)生結(jié)核后的治療和預(yù)防
發(fā)生結(jié)核后，還沒有關(guān)于抗腫瘤治療的共識，應(yīng)繼續(xù)治療、中斷治療還是永久停藥應(yīng)個體化考慮，綜合考慮結(jié)核嚴(yán)重程度，腫瘤負(fù)荷，腫瘤控制情況和合并癥，鼓華陀牌高效骨痛康價格勵進(jìn)行多學(xué)科討論。
并不常規(guī)推薦懷疑隱匿性結(jié)核患者使用 ICI 前進(jìn)行化學(xué)預(yù)防。但懷疑隱匿性結(jié)核感染同時需要使用抗 TNFα 治療的患者應(yīng)行化學(xué)預(yù)防，并在治療過程中小心監(jiān)測結(jié)核癥狀。
本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考
參考文獻(xiàn)
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