高效骨痛康治腰間盤嗎：JAMA Oncology ｜ 中國抗腫瘤藥物早期研發(fā)的演變歷程
前言
2022年9月國家癌癥臨床研究中心在醫(yī)學(xué)四大期刊之一的JAMA Oncology(IF:33.006)在線發(fā)表“Evolution of Early-Phase Anticancer Drug Investigations in China”，報告中國早期抗腫瘤藥物研發(fā)的演變歷程。
研究背景
近年來，為了加快中國創(chuàng)新藥開發(fā)速度進(jìn)程，中國實施了修訂的藥品管理法和注冊條例，如“臨床試驗60個工作日默示許可”，四個加快藥物審評資格認(rèn)證（附條件批準(zhǔn)，優(yōu)先審評審批，特殊藥物，突破性治療藥物），以及《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》、《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》、《真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請的溝通交流指導(dǎo)原則（征求意見稿）》等技術(shù)指導(dǎo)原則。
這些政策指導(dǎo)大大推動了中國創(chuàng)新藥從啟動臨床試驗到批準(zhǔn)上市的進(jìn)程。這些政策促進(jìn)更多抗腫瘤藥物開展臨床試驗，同時多樣化的抗癌療法讓更多的患者從中獲益。
藥物批準(zhǔn)上市前離不開I-III期臨床試驗開展，I期臨床主要在小樣本量中探討藥物的安全和耐受性，患者體內(nèi)PK-PD性質(zhì)，最大耐受劑量（MTD，DLT）以及II期推薦劑量，因此早期臨床直接關(guān)系到接下來II/III期臨床試驗進(jìn)程。接下來，作者主要分析從2017-2021年間，在中國開展I期臨床試驗整體發(fā)展情況。
研究結(jié)果
中國抗腫瘤藥物早期臨床研究數(shù)目與日俱增，抗腫瘤療法呈現(xiàn)多樣化形式
圖1: 高效骨痛康膠囊說明書2017—2021年創(chuàng)新藥IND受理量（件）
圖2：2017—2021年創(chuàng)新藥NDA受理量（件）
在2017年國家政策改革前，我國的Ⅰ期臨床研究每年的研究項目和數(shù)量與全球差距較大，相較于歐洲241例我國僅開展了180例Ⅰ期臨床研究項目，鑒于這種情況我國進(jìn)行了深度的政策改革。 2017—2021年間，共有996個藥物在中國開展I期臨床試驗，呈現(xiàn)逐年遞增區(qū)屬。大多數(shù)（461，46%，F(xiàn)igure A）為腫瘤免疫藥物，其中以細(xì)胞療法數(shù)目最多（200，20%，F(xiàn)igure B）。
由Table看出自2017—2021年期間靶點首創(chuàng)藥物共開展9項臨床試驗。例如，GNC-035、GNC-038和GNC-039是第一批針對免疫抗原的四特異性抗體；CBP-1008是第一個雙特異性配體偶聯(lián)藥物。申辦方除了MNC，也發(fā)現(xiàn)本土藥企如四川百利藥業(yè)，上海君實生物，蘇州同宜醫(yī)藥，上海普珩生物的身影。
本土藥企擁抱國際化趨勢明顯
抗腫瘤藥物在這4年期間啟動1359項I期臨床，年平均增長率23%。63個臨床I期為國際多中心臨床試驗，占總數(shù)不到5%。大多數(shù)國際多中心試驗申辦方為國內(nèi)藥企（67%），海和生物制藥申報的國際多中心臨床試驗最多(5個[8%])，其次是百濟(jì)神州(4個[6%])和諾華(3個[5%])。與中國研究者共同參與全球多中心試驗的研究機(jī)構(gòu)主要來自美國(52家[83%])，其次是澳大利亞(19家[30%])、中國臺灣(14家[22%])和韓國(13家[21%])。 越來越多的國內(nèi)藥企為高效骨痛康假藥案了擴(kuò)大市場范圍，更好的避開醫(yī)保控費(fèi)的影響，加速推動產(chǎn)品出海，推進(jìn)國際化戰(zhàn)略布局。但要注意高效骨痛康治痛風(fēng)嗎 的是，國產(chǎn)藥物出海仍存在很多不確定性，中國藥企要想加速開拓海外市場，除了要加速創(chuàng)新外，在知識產(chǎn)權(quán)布局、海外臨床執(zhí)行力、海外商業(yè)化布局能力等方面，也需要進(jìn)一步加強(qiáng)。
中國抗腫瘤藥物早期臨床研究中，適應(yīng)性設(shè)計方案更受關(guān)注
此外，中國采用適應(yīng)性臨床I期試驗從第1年(2017年)的67個增加到第4年(2022年)的123個(年平均增長率22%)。其中，358個臨床試驗為生物標(biāo)志物指導(dǎo)的臨床研究（年平均增長率21%）。在這些生物標(biāo)志物指導(dǎo)的臨床試驗中也引入了適應(yīng)性方案設(shè)計，包括傘式(2個[1%])和籃子(13個[4%])試驗。 適應(yīng)性設(shè)計(Adaptive Design)是按照預(yù)先設(shè)定的計劃，在期中分析時使用試驗期間累積的數(shù)據(jù)對試驗做出相應(yīng)修改的臨床試驗設(shè)計。適應(yīng)性設(shè)計允許根據(jù)試驗期間累積的數(shù)據(jù)對試驗設(shè)計進(jìn)行修改，以修正初始設(shè)計的偏差，從而增加試驗的成功率，提高試驗的效率。此外藥審中心于2021年1月發(fā)布《藥物臨床試驗適應(yīng)性設(shè)計指導(dǎo)原則（試行）》更好指導(dǎo)申辦方開展早期臨床適應(yīng)性設(shè)計方案。
討論
本研究考察了中國藥品注冊管理辦法改革后，藥品監(jiān)管支持越來越多的早期臨床試驗開展。這些早期試驗的重點是轉(zhuǎn)向驗證針對新靶點的創(chuàng)新藥物、更多具有適應(yīng)性設(shè)計的試驗和國際多中心臨床研究。藥品監(jiān)管改革不僅促進(jìn)了中國創(chuàng)新藥物的早期開發(fā)，而且與支持中國從仿制藥開發(fā)到創(chuàng)新藥物的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)價值鏈相關(guān)。同時支持中國藥物開發(fā)的還有14億人口以及相關(guān)的眾多患者和潛在試驗參與者，隨之而來的是患者加速參加試驗。
雖然我國創(chuàng)新藥早期臨床試驗蓬勃發(fā)展，但仍不可忽視與國際上的差距。研究中心不均衡，各方面溝通障礙，忽略國情以及重復(fù)設(shè)計，缺乏創(chuàng)新等問題突出�；诖耍贽k方、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和研究機(jī)構(gòu)加大舉措如成立臨床研究聯(lián)盟，藥企加強(qiáng)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通交流，關(guān)河南健源高效堂骨痛康注國內(nèi)高發(fā)病種；監(jiān)管機(jī)構(gòu)允許進(jìn)口藥物同步開展Ⅰ期臨床試驗，國外臨床試驗數(shù)據(jù)可直接用于支持注冊河南省高效骨痛康，真實世界證據(jù)支持藥物注冊申請等，極大地降低了進(jìn)口藥物在國內(nèi)注冊、獲批的門檻，并提高了“創(chuàng)新藥物”的定義、鼓勵真正意義的創(chuàng)新。
本研究報告的局限性在于由于時間跨度較短，未計算分析I期臨床試驗成功率，同時也需要后期更加深入的探討研究。然而，我們看到監(jiān)管體系改革與越來越多的創(chuàng)新藥物開發(fā)具有密切聯(lián)系。中國的第十四個五年計劃(2021- 2025年)包括增加對基礎(chǔ)研究的投資，旨在進(jìn)一步將藥物開發(fā)從me too到FIC轉(zhuǎn)變。綜上所述，中國創(chuàng)新藥物研發(fā)前景廣闊，讓我們拭目以待！
