炎性肉芽腫是不能治愈的
嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）是一種可累及全身多個(gè)系統(tǒng)的、少見(jiàn)的自身免疫性疾病，主要表現(xiàn)為外周血及組織中嗜酸粒細(xì)胞增多、浸潤(rùn)及中小血管的壞死性肉芽腫性炎癥，屬于抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA）相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎1。
與其他血管炎不同，EGPA最早且最易累及呼吸道和肺，絕大多數(shù)首發(fā)表現(xiàn)為喘息樣發(fā)作和鼻-鼻竇炎癥狀，容易被延誤診斷。隨著病情進(jìn)展，全身多系統(tǒng)均可受累并造成不可逆的器官損害。大部分EGPA患者在出現(xiàn)多器官損害后才得以確診，給治療帶來(lái)困難，并影響預(yù)后1。因此，EGPA早期診斷十分重要。
嗜酸粒細(xì)胞增多是EGPA的主要特征之一
EGPA可累及鼻竇、肺、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、胃腸道、腎臟等多個(gè)臟器，其中絕大多數(shù)患者存在哮喘和（或）變應(yīng)性鼻炎。EGPA的發(fā)病機(jī)制包括ANCA介導(dǎo)的血管壁損傷和嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。ANCA介導(dǎo)的EGPA以腎臟受累為主，還可出現(xiàn)紫癜、肺泡出血、鼻竇炎等，周?chē)窠?jīng)病變發(fā)生率較高；而嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)介導(dǎo)的EGPA則以肺部受累為主，心臟受累（如心包炎和心肌�。⑿厍环e液和發(fā)熱的發(fā)生率較高1。
EGPA全身癥狀主要表現(xiàn)為全身不適、發(fā)熱、乏力、食欲缺乏、體重減輕等，可持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等，無(wú)特異性2。EGPA自然病程可分為前驅(qū)期、組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)期和血管炎期，但不是所有EPGA患者均會(huì)經(jīng)歷3個(gè)分期，且分期沒(méi)有明顯的界限，可同時(shí)出現(xiàn)喘息、嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和血管炎的表現(xiàn)1。血管炎期往往在哮喘癥狀發(fā)生的3～9年后出現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)常提示患者已進(jìn)入血高效骨痛康膠囊華佗牌有副作用嗎 管炎期。
外周血嗜酸粒細(xì)胞增多是EGPA的特征之一，可出現(xiàn)于病程的任何階段。外周血嗜酸粒細(xì)胞的比例常高于10%，是EGPA診斷依據(jù)之一。值得注意的是，嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素治療非常敏感。因此，仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，尤其是了解發(fā)病時(shí)或激素治療前的血嗜酸粒細(xì)胞比例，有助于早期發(fā)現(xiàn)EGPA。此外，誘導(dǎo)痰或支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸粒細(xì)胞明顯增高也是重要特征之一，EGPA患者BALF中嗜酸粒細(xì)胞的比例可高達(dá)25%以上。
約40%的EGPA患者檢測(cè)p-ANCA陽(yáng)性，但是ANCA陰性時(shí)不能排除EGPA的可能性。ANCA陽(yáng)性的EGPA患者臨床特點(diǎn)更接近其他ANCA相關(guān)性血管炎，而ANCA陰性患者在遺傳學(xué)上更類(lèi)似于哮喘。在器官系統(tǒng)受累的發(fā)生率上，腎小球腎炎、肺泡出血和周?chē)窠?jīng)病變更常見(jiàn)于ANCA陽(yáng)性患者，而心臟受累則更常見(jiàn)于ANCA陰性者3。
不同ANCA狀態(tài)的EGPA患者的臨床表現(xiàn)4
病理學(xué)檢查對(duì)EGPA的診斷非常有幫助。EGPA病變可以累及肺臟、心臟、腎、皮膚、胃腸道、淋巴結(jié)、胰腺及脾臟等，典型的表現(xiàn)為肉芽腫和壞死性病變，壞死灶內(nèi)可見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞、嗜酸性壞死碎片或夏科-雷登結(jié)晶，周?chē)蓄?lèi)上皮細(xì)胞和多核巨細(xì)胞形成的肉芽腫。病變?cè)缙跊](méi)有出現(xiàn)血管炎時(shí)，可僅見(jiàn)組織內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)。血管炎期，可見(jiàn)小至中等大小的血管壁纖維素性壞死、嗜酸粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。嗜酸粒細(xì)胞主要分布在血管壁內(nèi)層，可同時(shí)表現(xiàn)為壞死及肉芽腫形成。這種損傷進(jìn)展緩慢，直到血管壁纖維化及管腔閉塞。病變后期，病理表現(xiàn)為小血管栓塞、血管壁彈力纖維破壞，嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)不明顯1。
EGPA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)在不斷演變，
嗜酸粒細(xì)胞在各標(biāo)準(zhǔn)中都有體現(xiàn)
1951年，美國(guó)病理學(xué)家Jacob Churg 和Lotte Strauss基于13例患者的尸檢結(jié)果首次描述了一種新認(rèn)識(shí)的疾病5。這些患者均存在嚴(yán)重哮喘﹑發(fā)熱和外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，且尸檢病理學(xué)結(jié)果證實(shí)存在肉芽腫性壞死性血管炎。因此，他們將其命名為過(guò)敏性肉芽腫病合并血管炎，同時(shí)提出診斷標(biāo)準(zhǔn)需要同時(shí)符合以下3個(gè)特征：(1) 嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)；(2) 中小血管壞死性血管炎；(3) 血管外肉芽腫形成4。然而，同時(shí)具備這3個(gè)特征的患者并不多見(jiàn)。
近三十余年，隨著對(duì)EGPA疾病的認(rèn)知不斷加深，國(guó)際上多個(gè)機(jī)構(gòu)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了不斷演變和更新，但均體現(xiàn)了嗜酸粒細(xì)胞在EGPA中的診斷地位。
1990年，美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)（ACR）制定的EGPA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：有/無(wú)病理資料的臨床表現(xiàn)6條標(biāo)準(zhǔn)中符合至少4條：哮喘樣癥狀；嗜酸粒細(xì)胞＞10%；單發(fā)或多發(fā)性神經(jīng)病變；肺浸潤(rùn)；鼻竇炎；活檢發(fā)現(xiàn)血管外嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)6。
2017年法國(guó)孤兒肺疾病研究小組和歐洲呼吸學(xué)會(huì)（GERMOP/ERS）：滿足首要標(biāo)準(zhǔn)，分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)4類(lèi)中至少符合1類(lèi)。首要標(biāo)準(zhǔn)：（1）哮喘病史；（2）嗜酸粒細(xì)胞增多（外周血嗜酸粒細(xì)胞占比≥10%或絕對(duì)值≥1.5×109/L）；分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：明確的血管炎特征；明確的血管炎替代標(biāo)準(zhǔn)；單神經(jīng)炎或多發(fā)性單神經(jīng)炎；ANCA陽(yáng)性和系統(tǒng)性的表現(xiàn)7。
2017年MIRRA研究：滿足兩個(gè)基本條件（存在哮喘史或哮喘樣表現(xiàn)；血嗜酸粒細(xì)胞占比＞10%或絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1000個(gè)細(xì)胞/mm3），并伴有2種或2種以上典型的EGPA特征（包括ANCA陽(yáng)性）8。
2022年ACR/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）新版EGPA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)：臨床標(biāo)準(zhǔn)：阻塞性氣道疾�。�+3）、鼻息肉（+3）、多發(fā)性單神經(jīng)炎（+1）；實(shí)驗(yàn)室及病理活檢標(biāo)準(zhǔn)：嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1×109/L（+5）、病理示血管外嗜酸粒細(xì)胞為主的炎癥（+2）、cANCA/抗PR3抗體陽(yáng)性（－3）、鏡下血尿（－1）。在排除類(lèi)血管炎后，總分≥6分，診斷為中小血管炎的患者可被歸類(lèi)為EGPA9。
EGPA一旦確診，需詳細(xì)評(píng)估呼吸系統(tǒng)、腎、心臟、胃腸道和（或）外周神經(jīng)等多器官受累情況。
ANCA在EGPA中的診斷價(jià)值
在30％～35％的EGPA患者中可以檢測(cè)到髓過(guò)氧化物酶（MPO）特有的ANCA。對(duì)患有嗜酸粒細(xì)胞性哮喘和臨床癥狀（包括全身癥狀、紫癜、多發(fā)性神經(jīng)病、原因不明心臟病、胃腸道或腎臟疾病和/或肺部浸潤(rùn)或出血）提示EGPA的任何患者，應(yīng)使用抗原特異性免疫檢測(cè)法檢測(cè)MPO-ANCA10。
與ANCA陰性的EGPA患者相比，MPO-ANCA相關(guān)的EGPA患者具有更多的血管炎特征，例如腎小球腎炎，神經(jīng)病變和皮膚表現(xiàn)。但是，MPO-ANCA既不靈敏也不特異，不足以判斷患者是否應(yīng)被歸類(lèi)為“血管炎性”或“嗜酸性”EGPA�，F(xiàn)有證據(jù)表明，無(wú)論是否存在ANCA，EGPA患者的血管炎均可發(fā)生10。
在過(guò)去的幾年里，EGPA的分類(lèi)方案繼續(xù)發(fā)展，并將ANCA檢測(cè)作為一種有價(jià)值的診斷幫助。在哮喘和嗜酸粒細(xì)胞增多的臨床背景下，MPO-ANCA陽(yáng)性高度提示EGPA，但ANCA陰性并不能排除EGPA的診斷10。2022年ACR/EULAR的EGPA新分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)則將cANCA或抗PR3抗體陽(yáng)性作為減分項(xiàng)之一納入分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)中9。
EGPA的鑒別診斷
肉芽腫性多血管炎（GPA）：既往稱(chēng)為韋格納肉芽腫，是一種壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及全身小動(dòng)脈、靜脈及毛細(xì)血管，上下呼吸道及腎臟最易受累。該病無(wú)喘息樣癥狀，外周血嗜酸粒細(xì)胞增高不明顯，主要是c-ANCA和（或）抗PR3-ANCA陽(yáng)性，X線胸片特征性表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)、空洞，且表現(xiàn)為多形、多變，活檢組織病理可見(jiàn)少量嗜酸粒細(xì)胞1。
顯微鏡下多血管炎（MPA）：主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和小靜脈，常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎。無(wú)明顯喘息癥狀，外周血嗜酸粒細(xì)胞無(wú)明顯增高，p-ANCA和（或）抗MPO-ANCA陽(yáng)性，且陽(yáng)性率高于EGPA�；顧z組織病理無(wú)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫病變1。
結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎：是一種累及中、小動(dòng)脈的壞死性血管炎，多以皮疹和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)損害為主，幾乎不累及肺部，無(wú)哮喘的典型臨床表現(xiàn)。腎臟受累以腎臟動(dòng)脈受損為主，腎小球幾乎不受累，因此臨床無(wú)腎小球腎炎的表現(xiàn)。外周血嗜酸粒細(xì)胞比例增高不明顯，ANCA陰性，病理活檢以非肉芽腫性血管炎表現(xiàn)為主1。
IgG4相關(guān)性疾�。↖gG4-RD）：為多器官受累的自身免疫疾病，血清學(xué)檢查提示血清IgG4水平>1350 mg/L，IgG4/IgG升高伴低補(bǔ)體血癥。受累器官組織由于大量淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)伴纖維化而有腫大或結(jié)節(jié)/硬化性病變，肺部病理肺間質(zhì)支氣管血管周?chē)�、小葉間隔和（或）胸膜內(nèi)大量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比例>40% 和（或）IgG4+漿細(xì)胞數(shù)>10個(gè)/高倍視野；伴閉塞性靜脈炎或閉塞性動(dòng)脈炎；且席紋狀纖維化或浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞周?chē)屑忓N狀細(xì)胞增生2。
嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)性疾�。菏人崃＜�(xì)胞增高患者應(yīng)與嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)性疾病進(jìn)行鑒別，包括遺傳性（家族性）高嗜酸粒細(xì)胞增多癥、繼發(fā)性（反應(yīng)性）高嗜酸粒細(xì)胞增多癥、原發(fā)性（克隆性）高嗜酸粒細(xì)胞增多癥和特發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多癥等1。
結(jié)語(yǔ)
EGPA是ANCA相關(guān)性血管炎中最罕見(jiàn)的類(lèi)型，其臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，常被延誤診斷。隨著病情進(jìn)展，EGPA可累及全身多個(gè)器官和系統(tǒng)并造成不可逆的器官損害，因此EGPA的早診早治尤其關(guān)鍵。外周血嗜酸粒細(xì)胞增多是EGPA的特征之一，可出現(xiàn)于病程的任何階段。ANCA介導(dǎo)的血管壁損傷主要累及腎臟，患者還可出現(xiàn)紫癜、肺泡出血、鼻竇炎、周?chē)窠?jīng)病變等。EGPA的分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)在不斷發(fā)展演變，ANCA陽(yáng)性結(jié)果有助于EGPA的診斷。與ANCA陰性的EGPA患者相比，ANCA相關(guān)的EGPA患者具有更多的血管炎特征。在哮喘和嗜酸粒細(xì)胞增多的臨床背景下，MPO-ANCA陽(yáng)性高度提示EGPA，但ANCA陰性并不能排除EGPA的診斷。EGPA需與風(fēng)濕科的其他血管炎、IgG4-RD、嗜酸粒細(xì)胞增多相關(guān)性疾病等多種疾病進(jìn)行鑒別診斷。
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11. 新可來(lái)簡(jiǎn)明處方資料：
本文作者
張瑾教授
寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院
風(fēng)濕免疫科科副主任
碩士、主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師
中國(guó)女醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員
浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)常委
浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)委員
寧波市醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)副主委
浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)免疫相關(guān)生殖與妊娠學(xué)組副組長(zhǎng)
高效骨痛康膠囊什么價(jià)浙江省醫(yī)師學(xué)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)硬皮病與肌炎學(xué)組副組長(zhǎng)
浙江省醫(yī)師學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)痛風(fēng)學(xué)組委員
2012年 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科進(jìn)修
2015-2016年美國(guó)紐約大學(xué)Langone醫(yī)學(xué)中心訪學(xué)
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